黃波(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所副所長、免疫學(xué)系常務(wù)副主任，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院協(xié)和學(xué)者特聘教授、博士生導(dǎo)師，中國免疫學(xué)會副理事長)
截至目前，新型冠狀病毒感染已導(dǎo)致6萬多人出現(xiàn)感染性肺炎，上千的病人喪失生命。無論是政府部門、科研團隊還是普通民眾，大家都在期盼抗體藥物的出現(xiàn)，而從SARS期間直接收集痊愈患者的血清治療重癥患者的實踐，直接折射出抗體對于治療此類感染疾病的重要性。
誠然，抗體是機體對抗病毒感染最重要的武器之一，針對病毒的中和性抗體(英文名稱neutralizing antibody)一旦產(chǎn)生，不但量大而且持久，從而高度有效地阻斷病毒進入細胞內(nèi)，而病毒不能進入細胞，就不能繁殖、擴增，細胞外的病毒就會逐漸自身分解，抗體神奇之處也就在于此。
如果將滅活的病毒顆粒直接注射體內(nèi)，引發(fā)機體產(chǎn)生針對病毒的抗體，這便是傳統(tǒng)的疫苗，產(chǎn)生預(yù)防接種的效果，當(dāng)前新冠病毒的疫苗研發(fā)，也是遵循這一基本原理。
然而，只要機體產(chǎn)生出抗體，就能控制住病毒，這種想法可能僅僅是一種錯覺，真實情況遠非如此，有些抗體甚至可以促進新冠肺炎發(fā)展。那么，這是危言聳聽，還是具有科學(xué)道理？一個事實是，許多新冠肺炎重癥患者體內(nèi)先前抗體已產(chǎn)生，為什么這些抗體不能控制住病毒？這是由于抗體的復(fù)雜性所導(dǎo)致。
相同病毒與多種抗體生成
機體有20種氨基酸，化學(xué)共價鍵將一個一個的氨基酸連接在一起，形成長鏈，這就是通常所說的蛋白質(zhì)。抗體是一種蛋白質(zhì)分子，呈現(xiàn)樹杈樣Y字型結(jié)構(gòu)，樹杈部分識別、結(jié)合抗原(通常是異己的蛋白質(zhì))。自然界存在各種各樣的異己蛋白質(zhì)，抗體要識別它們，其樹杈部分也相應(yīng)是各種各樣的(生物學(xué)上稱樹杈部分為抗體的可變區(qū))，乃至形成各種各樣的抗體，但這些不同的抗體的樹干部分基本是相同的(生物學(xué)上稱之為抗體的恒定區(qū))。
新型冠狀病毒的核酸物質(zhì)RNA位于核心，被核衣殼蛋白包裹，再外面是一層包膜，包膜上有spike蛋白(放大后形狀類似釘子)、envelope蛋白即包膜蛋白、membrane蛋白即膜蛋白。除了這些維持病毒結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)外，病毒的核酸遺傳物質(zhì)還可以指導(dǎo)不參與病毒結(jié)構(gòu)的其它病毒蛋白的生成(這些病毒蛋白質(zhì)存在于被感染的細胞中，不存在于病毒顆粒中)。所有這些病毒蛋白質(zhì)都是異己的蛋白質(zhì)，對于任何一種異己的蛋白質(zhì)，機體都有可能產(chǎn)生專門針對它的抗體。因此，新型冠狀病毒感染人群，個體體內(nèi)可以產(chǎn)生多種不同的針對病毒的抗體。
大部分抗體缺乏抗病毒效應(yīng)
既然機體產(chǎn)生了針對病毒的多種抗體，那么每種抗體是否都發(fā)揮抗病毒的保護作用？答案是否定的。
抗體要發(fā)揮抗病毒的作用，前提條件是抗體要識別并結(jié)合病毒顆粒。但是，非結(jié)構(gòu)的病毒蛋白不存在于病毒顆粒中(存在于被感染的細胞內(nèi))，因此，針對這一大類病毒蛋白質(zhì)的抗體，其實是沒有抗病毒作用的。
那么，抗體針對存在病毒顆粒中的蛋白質(zhì)(所謂針對，通俗講就是一個蘿卜一個坑，這種抗體特異性地結(jié)合這種蛋白質(zhì))，是否就有抗病毒作用？答案是，只有針對病毒表面蛋白質(zhì)的抗體才可能產(chǎn)生抗病毒的效果。
新型冠狀病毒表面是一層包膜，針對包膜里面的病毒蛋白質(zhì)，抗體無法接觸到，因此，這部分抗體也不具有抗病毒的效應(yīng)。
總之，病毒顆粒感染機體后，體內(nèi)可產(chǎn)生針對病毒蛋白質(zhì)的多種不同的抗體，但大多數(shù)抗體其實沒有抗病毒的作用，只有識別病毒顆粒表面蛋白質(zhì)的抗體，才可能有抗病毒作用。
有效抗體抗病毒的作用方式
識別病毒顆粒表面蛋白質(zhì)的抗體，能夠產(chǎn)生抗病毒作用，那么這些抗體發(fā)揮作用的途徑又是如何？
冠狀病毒顆粒致病是通過病毒顆粒表面spike蛋白(釘子蛋白)與肺部上皮細胞表面的一種稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotensin-converting enzyme 2，ACE2)的蛋白質(zhì)結(jié)合，ACE2隨后發(fā)生形狀結(jié)構(gòu)的變化，導(dǎo)致病毒進入細胞內(nèi)，并利用細胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂類分子，通過化學(xué)反應(yīng)合成新的病毒顆粒，這些新的病毒顆粒釋放到細胞外，利用同樣的方式，感染周圍正常的細胞。針對spike蛋白的抗體，結(jié)合病毒顆粒表面的spike蛋白，阻斷spike蛋白與ACE2的結(jié)合，這也就阻斷了病毒進入細胞。這種針對spike蛋白的抗體，就是所謂的中和性抗體。中和性抗體通過阻止病毒入侵細胞，而發(fā)揮保護作用，是抗體發(fā)揮抗病毒效應(yīng)的主要力量。冠狀病毒表面還有包膜蛋白以及膜蛋白，但是這兩種蛋白質(zhì)可能并不介導(dǎo)病毒進入細胞，因此，抗體與包膜蛋白或者膜蛋白結(jié)合，可能不影響病毒進入細胞，但是如果這種結(jié)合影響到spike蛋白的構(gòu)象(三維空間結(jié)構(gòu))，使得spike蛋白與ACE2不能很好結(jié)合，則可以妨礙病毒進入細胞(這種情況的可能性偏低)。針對包膜蛋白或者膜蛋白的抗體，其與病毒表面的相應(yīng)蛋白結(jié)合后，即便不影響spike蛋白介導(dǎo)病毒進入肺上皮細胞，但是卻可以介導(dǎo)機體免疫細胞對病毒顆粒的吞噬。這是由于吞噬細胞表面有特定的蛋白質(zhì)(稱為Fc受體)，能夠識別抗體的樹干部分，即恒定區(qū)。這樣抗體，通過其可變區(qū)與病毒結(jié)合，通過其恒定區(qū)與吞噬細胞結(jié)合，從而大大促進了吞噬細胞對病毒顆粒的吞噬，而被吞噬的病毒在吞噬細胞內(nèi)被分解清除。
綜上，抗體發(fā)揮作用的途徑分為兩類：中和性表面抗體與病毒結(jié)合阻止病毒進入細胞(御敵于國門外)；非中和性表面抗體與病毒結(jié)合，介導(dǎo)免疫細胞吞噬、清除病毒(殺敵于國門內(nèi))。
抗體抗病毒不利的方面
非中和性表面抗體與病毒結(jié)合，介導(dǎo)免疫細胞吞噬，這種免疫細胞主要就是巨噬細胞(人體內(nèi)專職的吞噬細胞)。巨噬細胞將病毒吞入后，病毒顆粒被包裹在一種稱為內(nèi)吞體的囊泡里面，隨后內(nèi)吞體離開細胞表面向細胞中心移動，在此過程中與一種稱為溶酶體的囊泡融合，而溶酶體內(nèi)含有各種各樣的水解酶，能夠水解病毒，從而消滅了病毒。
但在免疫系統(tǒng)進化出這樣一種抗病毒的機制的同時，病毒也在進化，在利用一切手段逃過吞噬殺傷。其中一種機制是，在內(nèi)吞體與溶酶體融合之前，病毒就逃離內(nèi)吞體。如何逃離呢？內(nèi)吞體包裹病毒后，內(nèi)吞體囊腔內(nèi)液體逐漸酸化(pH值降低)，病毒可以借助酸化而脫去最外層的包膜，裸露出病毒核酸，并順勢將病毒核酸從內(nèi)吞體中轉(zhuǎn)運至細胞漿中，在細胞漿中病毒核酸可以進行復(fù)制，形成新的病毒顆粒并被釋放至細胞外。這樣，病毒借助表面抗體，將免疫細胞轉(zhuǎn)變?yōu)椴《镜闹虚g體，以逃逸免疫殺傷。
病毒在巨噬細胞的胞內(nèi)擴增可能還不是最糟糕的事情，更壞的是，病毒有可能通過巨噬細胞，促進炎癥風(fēng)暴。
新型冠狀病毒對肺部細胞的損傷，一般不會直接導(dǎo)致病人的死亡，導(dǎo)致病人死亡的主要原因是非特異性的免疫細胞過度激活，釋放出大量促炎因子，典型如白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子等，形成所謂的細胞因子風(fēng)暴，學(xué)名為細胞因子釋放綜合征(cytokine release syndrome, CRS)。CRS的病理損傷主要表現(xiàn)在毛細血管。毛細血管管壁是由單層血管內(nèi)皮細胞排列而成，內(nèi)皮細胞之間縫隙小的僅1-2納米，大的也只是5-8納米，這是由于內(nèi)皮細胞與內(nèi)皮細胞相接壤部分，其表面均有眾多的連接蛋白，彼此緊密連接，從而導(dǎo)致如此小的縫隙。但是上述的促炎因子作用于肺組織的毛細血管內(nèi)皮細胞，使得內(nèi)皮細胞表面不再表達或者大大降低連接蛋白的數(shù)量，這樣內(nèi)皮細胞間的縫隙，一下子變得非常大，毛細血管內(nèi)的血液就從增大的縫隙間流出，填充肺泡，這就是炎癥風(fēng)暴。
那么，引發(fā)炎癥風(fēng)暴的細胞因子究竟是由什么樣的免疫細胞所釋放？巨噬細胞是罪魁禍?zhǔn)住＞奘杉毎菣C體重要的一線防御細胞，數(shù)量眾多。病毒感染巨噬細胞，能夠迅速激活巨噬細胞，誘導(dǎo)巨噬細胞釋放促炎因子，但當(dāng)病毒在巨噬細胞內(nèi)大量繁殖時，巨噬細胞的激活就格外強烈，能夠釋放超量的促炎因子，引發(fā)細胞因子風(fēng)暴。
非中和性表面抗體的效果取決于時相
既然病毒在巨噬細胞中繁殖，存在給機體帶來巨大危害的風(fēng)險，那么非中和表面抗體是不是完全不好呢？答案也不是，取決于時相。
在病毒感染的早期階段，巨噬細胞各方面功能完好，吞噬抗體介導(dǎo)的病毒，更多的是在溶酶體中將其水解，即便有部分病毒逃逸至胞漿，巨噬細胞啟動的干擾素信號通路，也能夠有效抑制病毒的復(fù)制和擴增。在病毒感染的中后期，巨噬細胞不僅感受病毒的信號，而且感受各種細胞因子的信號，巨噬細胞的功能出現(xiàn)變化，病毒則利用可乘之機，一方面逃逸至胞漿，一方面大量擴增，而大量擴增的病毒數(shù)量，反過來迫使巨噬細胞被強烈激活，進而釋放超量的促炎因子，造成對肺組織的損傷。
因此，針對病毒表面蛋白，中和抗體總是通過阻止病毒進入肺上皮細胞，而發(fā)揮保護作用，但是非中和抗體主要是介導(dǎo)病毒進入巨噬細胞，在早期階段發(fā)揮抗病毒作用，但在中后期可能主要是導(dǎo)致肺部免疫損傷。
機體清除病毒最終依靠T細胞
中和抗體是御病毒于細胞之外，但對于已進入細胞內(nèi)的病毒是無能為力的，同時，中和抗體也只能是大部分阻止病毒入侵細胞，仍會有小部分或者一部分病毒進入細胞內(nèi)。對于躲藏在細胞內(nèi)的病毒，其最終的殺滅依賴于人體內(nèi)的T細胞。病毒在肺上皮細胞內(nèi)，會將病毒蛋白的信息表達在被感染的細胞表面，而T細胞則能夠識別被感染細胞表面的病毒蛋白信息，從而對被感染的細胞發(fā)動攻擊，并將其殺滅，其結(jié)局是被感染的細胞死亡，躲藏在其內(nèi)的病毒也遭受被降解的命運。因此，即便是中和抗體，其也不是萬能的，但它卻能很好地掃除障礙，讓T細胞發(fā)揮最后的臨門一腳。
總之，對于新冠肺炎，太多希望寄托于抗體，但抗體并非一般理解的那樣簡單，即機體只要有了抗體就能夠?qū)⒉《厩宄τ诳贵w的復(fù)雜性，甚至對疾病加重的一面，我們需要有足夠的認識。同時，這對于疫苗研發(fā)也有重要的指導(dǎo)意義，因為接種疫苗目的是讓機體產(chǎn)生抗體，其實是要產(chǎn)生針對病毒顆粒表面蛋白的中和抗體。將疫苗接種機體，產(chǎn)生抗體很容易，但是要產(chǎn)生這種保護性中和抗體卻很不容易，這給疫苗研發(fā)帶來巨大挑戰(zhàn)，我們應(yīng)持謹慎的態(tài)度，開展深入細致的工作。
(鳴謝：中國科學(xué)技術(shù)協(xié)會)
