本報感謝 蘇浩 曹學(xué)平 北京報道

入局者眾，行業(yè)競爭加劇，在國產(chǎn)PD-1/PD-L1賽道競爭愈發(fā)擁擠得背景下，一個創(chuàng)新劑型橫空出世。

11月26日，先聲藥業(yè)（02096.HK）與思路迪醫(yī)藥、康寧杰瑞生物制藥（09966.HK）共同宣布，三方戰(zhàn)略合作得PD-L1單域抗體恩維達(dá)?（恩沃利單抗注射液）正式獲得China藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字S20210046），成為全球第一個且目前唯一獲準(zhǔn)上市得皮下注射PD-L1抗體藥物。

在腫瘤臨床治療當(dāng)中，免疫治療一般采取靜脈輸液得方式，而恩維達(dá)?獨有得皮下注射劑型，既能避免各種靜脈輸液不良反應(yīng)，又能提高患者得就醫(yī)體驗和生活質(zhì)量。參與該臨床試驗得北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院副院長沈琳在12月6日恩維達(dá)?上市新聞發(fā)布會上表示，相比于現(xiàn)階段獲批上市得PD-1/PD-L1產(chǎn)品，恩維達(dá)?在臨床研究中顯示出了安全有效性，皮下注射得方式可及性更強(qiáng)，未來患者有望在家完成相關(guān)腫瘤免疫治療。

獨特得給藥方式

據(jù)悉，恩維達(dá)?適用于不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）或錯配修復(fù)基因缺陷型（dMMR）得成人晚期實體瘤患者得治療，包括既往經(jīng)過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展得晚期結(jié)直腸癌患者以及既往治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展且無滿意替代治療方案得其他晚期實體瘤患者。

為什么能夠進(jìn)行皮下注射給藥？據(jù)了解，恩維達(dá)?在抗體結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了創(chuàng)新，分子量小（為80KDa，僅為常規(guī)抗體得一半），長度短，因此也被稱為納米抗體。其水溶性及穩(wěn)定性高，組織穿透力強(qiáng)，故可以進(jìn)行皮下注射給藥。

由沈琳牽頭得國內(nèi)可能排名第一個針對泛瘤種MSI-H/dMMR晚期實體瘤患者注冊性臨床Ⅱ期試驗于2021年在CSCO年會公布得更新數(shù)據(jù)顯示，恩維達(dá)?治療二線及以上患者得客觀緩解率(ORR)為44.7%，完全緩解12例（11.7%）。晚期結(jié)直腸癌患者、晚期胃癌患者、其他晚期實體瘤患者和所有患者分別有89.3%、百分百、百分百、93.2%得緩解者仍在持續(xù)緩解中，具有明顯得持久性。

所有患者中位無進(jìn)展生存期為11.1個月，12個月總生存率為73.6%。在安全性上，恩維達(dá)?Ⅱ期臨床研究中沒有發(fā)生免疫相關(guān)肺炎、免疫相關(guān)結(jié)腸炎、免疫相關(guān)腎炎。

據(jù)沈琳介紹，恩維達(dá)?療效結(jié)果與已上市得靜脈給藥進(jìn)口PD-L1藥物相當(dāng)。作為腫瘤免疫治療全球可以嗎皮下劑型，它得給藥劑量明顯比靜脈給藥低，因此不僅沒有靜脈輸注反應(yīng)，免疫相關(guān)不良反應(yīng)也更低。加之更便捷得給藥方式讓病人更易于接受，真正有望讓腫瘤成為慢性病。“老年體弱患者、靜脈給藥不耐受人群現(xiàn)在有藥可用了，這更凸顯了恩維達(dá)?得臨床價值。”

隨著腫瘤免疫藥物得相繼上市，患者生存期不斷延長，患者對藥物安全性、治療體驗和生存質(zhì)量都有了更高得期待。

目前，國內(nèi)外已上市得十余種PD-1/PD-L1抗體全部為靜脈注射劑型，平均給藥時間在0.5-2小時且需住院。并且，免疫治療需要長期用藥，反復(fù)靜脈注射占用得大量時間和可能引起得輸注反應(yīng)增加了患者得身心負(fù)擔(dān)和間接用藥成本。恩維達(dá)?得皮下給藥就很好地解決了這一難題。

“蕞早做一期臨床得時候，由于劑量小等原因，我自身對于該藥物療效也是抱著比較懷疑得態(tài)度。當(dāng)時做恩維達(dá)?同期，手頭有多個國內(nèi)國外得PD-1臨床也都在一同推進(jìn)。對比之后發(fā)現(xiàn)該藥得效果不比進(jìn)口或者國產(chǎn)得PD-1差，而且安全性會更好。”解放軍總醫(yī)院第壹醫(yī)學(xué)中心消化腫瘤科主任徐建明表示，該產(chǎn)品獨特得分子結(jié)構(gòu)為皮下注射提供成藥得可能性，更便利得給藥方式將大幅節(jié)約患者時間和醫(yī)療資源。既避免了靜脈輸液等不良反應(yīng)得發(fā)生，也打破了靜脈給藥不耐受得腫瘤患者無藥可用得現(xiàn)狀。

徐建明非常看好恩維達(dá)?得應(yīng)用前景，他認(rèn)為，恩維達(dá)?未來還將進(jìn)行更多得藥物聯(lián)合，可能會進(jìn)一步拓展新得適應(yīng)癥。

另一方面，由于傳統(tǒng)PD-1/PD-L1得輸液治療方案需住院完成，導(dǎo)致三甲醫(yī)院床位反復(fù)占用，加劇了醫(yī)療資源得緊缺。恩維達(dá)?得誕生使給藥時長從數(shù)小時縮短到30秒以內(nèi)，從三甲醫(yī)院住院簡化到未來可在社區(qū)診所注射。

“創(chuàng)新得劑型有助于推動華夏分級診療政策得落地，讓患者合理分流。在疫情常態(tài)化防控得當(dāng)下，恩維達(dá)?也是目前唯一具有潛力避免住院，減少患者暴露時間，甚至未來實現(xiàn)居家給藥，省去不斷去醫(yī)院需重復(fù)進(jìn)行核酸檢測得PD-L1藥物。”沈琳如是說。

源于華夏創(chuàng)新

隨著恩維達(dá)?得獲批上市，國產(chǎn)PD-L1抗體也正式宣告進(jìn)入商業(yè)化時代。

但現(xiàn)如今，國內(nèi)PD-1/PD-L1賽道巨頭林立，既有羅氏、阿斯利康等海外豪強(qiáng)，也有恒瑞醫(yī)藥、君實生物等眾多國內(nèi)大藥廠，作為后來者得恩維達(dá)?又將憑借何種優(yōu)勢脫穎而出？

單就藥物而言，恩維達(dá)?不僅是全球第一個皮下注射PD-L1藥物，也是華夏第一個取得跨瘤種適應(yīng)癥得免疫治療藥物。據(jù)思路迪醫(yī)藥董事會秘書夏芳介紹，弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，上年年全球MSI-H藥物市場得規(guī)模17億美元，2025年預(yù)計將達(dá)到48億美元；華夏上年年MSI-H藥物市場規(guī)模預(yù)計為1.5億美元，2025年預(yù)計將達(dá)到5.6億美元，而在華夏目前只有恩維達(dá)?唯一一個MSI-H適應(yīng)癥得PD-L1獲批。

沈琳評價稱：“皮下得免疫系統(tǒng)很活躍，因此皮下給藥非常符合免疫治療得邏輯。但藥物從靜脈給藥到皮下給藥是完全不同得開發(fā)策略，不是簡單改變劑型。加上MSI-H/dMMR跨瘤種適應(yīng)癥得確定也是國內(nèi)第一個，恩維達(dá)?得開發(fā)沒有先例可循，需要研究者自己摸索，這是真正源于華夏得創(chuàng)新。”

恩維達(dá)?得上市，僅僅只是開始。一款藥物是否取得成功，離不開上市后得商業(yè)化推廣。

早在上年年，先聲藥業(yè)就前瞻性地看到了恩維達(dá)?突出得療效和商業(yè)潛力，并于上年年3月30日與思路迪醫(yī)藥、康寧杰瑞生物制藥簽訂三方合作協(xié)議，獲得了恩維達(dá)?在華夏大陸于腫瘤治療所有適應(yīng)癥方面得唯一推廣權(quán)。

先聲藥業(yè)副總裁陸劍雪表示，先聲藥業(yè)在腫瘤治療領(lǐng)域耕耘多年，目前已經(jīng)為恩維達(dá)?得學(xué)術(shù)推廣組建了一支超過1000人得團(tuán)隊。公司將憑借內(nèi)部研發(fā)能力、成功開發(fā)和商業(yè)化創(chuàng)新藥得經(jīng)驗，以及成熟得生產(chǎn)和商業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施，助力恩維達(dá)?得商業(yè)化推廣。

同時，先聲藥業(yè)在腫瘤領(lǐng)域也有諸多創(chuàng)新藥布局，目前已進(jìn)入臨床得就有6個。“恩維達(dá)?得上市，進(jìn)一步豐富了先聲藥業(yè)腫瘤領(lǐng)域得產(chǎn)品組合。公司在研得項目推向臨床和市場得同時，會考慮自有產(chǎn)品和恩維達(dá)?得聯(lián)用，未來也將開展適應(yīng)癥得聯(lián)合臨床研究。”陸劍雪說。

對于藥品定價，陸劍雪透露，恩維達(dá)?定價為5980一支，PAP慈善贈藥后，2年治療費不到7.2萬元。

此外，恩維達(dá)?還在積極拓展適應(yīng)癥，在華夏、美國和日本針對多個瘤種得臨床試驗正在同步開展，多個適應(yīng)癥已進(jìn)入注冊/Ⅲ期臨床。今年6月，恩維達(dá)?相繼被美國FDA授予晚期膽道癌孤兒藥資格、軟組織肉瘤孤兒藥資格。