原標題：瑞德西韋前傳：前身用來治“貓絕癥”，埃博拉臨床試驗慘敗
記者 虞涵棋
反復(fù)被 “cue”后，并不算很新的新藥瑞德西韋（Remdesivir）在2020年年初火了。
先是進了不少醫(yī)學(xué)專家、研究機構(gòu)權(quán)威發(fā)布的“有潛力抗擊新型冠狀肺炎”藥物候選名單，再是在美國首例新型冠狀病毒肺炎患者身上出現(xiàn)“次日起效”的亮眼表現(xiàn)，最終，瑞德西韋在2月5日正式進駐武漢抗疫戰(zhàn)場，一躍進入三期臨床試驗。
說它是新藥，因瑞德西韋目前并無在全球任何國家獲批上市，可以說其安全性和有效性未有科學(xué)定論。
說它也不算很新，因瑞德西韋在2018年就曾作為抗擊埃博拉病毒的新藥上陣試驗，最終慘敗給另外兩款競爭對手，草草偃旗息鼓。
不過，瑞德西韋多年來在一系列體外和動物實驗中表現(xiàn)出不俗的廣譜抗病毒活性，依然有足夠的理由讓人憧憬。
瑞德西韋背后的吉利德科學(xué)公司（Gilead）在2月5日發(fā)給的郵件中表示，吉利德已與中國衛(wèi)生部門達成了協(xié)議，為兩項臨床試驗無償提供藥物和支持，其中一項研究評估瑞德西韋用于確診感染且已住院但未表現(xiàn)出顯著臨床癥狀（如，需要額外吸氧）的患者的治療效果，另一項研究則評估瑞德西韋用于出現(xiàn)較嚴重臨床癥狀（如，需要吸氧）的確診病患的療效。
吉利德曾發(fā)現(xiàn)了抗流感病毒“神藥”達菲，這次，瑞德西韋會成為下一個“達菲”嗎？
吉利德：三十年間更一世
吉利德并非家喻戶曉的制藥巨擘，但在抗病毒領(lǐng)域展現(xiàn)過足夠的實力。
1987年，這家研發(fā)型生物制藥企業(yè)創(chuàng)立于美國加州的福斯特市。為避大藥企的鋒芒，吉利德在創(chuàng)立后不久就定位為專攻抗病毒新藥，用以治療艾滋病、病毒性肝炎等未被攻克的難疾。
2001年，吉利德首個抗艾滋病藥物替諾福韋（Viread）上市，至今仍是應(yīng)用最廣泛的抗逆轉(zhuǎn)錄藥物之一。2013年，吉利德推出丙肝特效藥索非布韋（Solvadi），被譽為當(dāng)年FDA批準的最重磅藥物。
此外，抗流感明星藥品達菲（Tamiflu）最早由吉利德發(fā)現(xiàn)，在后期實驗階段才轉(zhuǎn)讓給羅氏。
僅用了30年時間，吉利德一度躋身全球十大藥企之列。
瑞德西韋本身的演化歷程，映照出新藥研發(fā)的漫長和曲折。
通向瑞德西韋的突破口是一個研發(fā)代號為GS-441524的化合物。這是一種核苷類似物，這類分子在藥學(xué)上通常以“競爭性抑制劑”的角色出現(xiàn)，即“欺騙”病毒的RNA聚合酶與“偽裝者”結(jié)合，從而擾亂病毒的下一步復(fù)制。
早在2006年，美國佐治亞大學(xué)Chung K Chu團隊就報告了一系列核苷類似物針對嚴重急性呼吸綜合征（SARS）病毒的活性，其中一種化合物39已現(xiàn)GS-441524的結(jié)構(gòu)雛形。它雖能夠抑制SARS病毒，但也具有毒性。Chung K Chu擔(dān)任聯(lián)合創(chuàng)始人的Pharmasset公司在2011年被吉利德以110億美元收購。
在吉利德研究人員2012年發(fā)表的一篇論文中，GS-441524正式作為主角出現(xiàn)，表現(xiàn)出廣譜的抗病毒能力，包括丙肝、登革熱、甲流、SARS、諾如病毒等。
值得一提的是，GS-441524目前正作為一款貓傳染性腹膜炎新藥等待獲批上市，這種一度為絕癥的貓咪疾病正是由貓冠狀病毒變異而來。
進擊埃博拉：折戟沉沙鐵未銷
研發(fā)代號為GS-5734的瑞德西韋由GS-441524進一步反應(yīng)而誕生。值得注意的是，由于目前未在全球任何國家獲批上市，瑞德西韋只是該化合物的中文名字，并非正式的藥品名。
2016年3月，美國陸軍傳染病醫(yī)院和吉利德分別作為第一和第二單位在《自然》上發(fā)表論文，報告了一項用瑞德西韋治療感染埃博拉病毒的恒河猴的實驗。
論文稱，瑞德西韋是一種小分子抗病毒藥物，為腺嘌呤C-核苷核糖類似物前藥。所謂前藥，即指藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的一類化合物，在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的轉(zhuǎn)化釋放出活性藥物而發(fā)揮藥效。
體外研究顯示，瑞德西韋可抑制多種人類RNA病毒病原體的復(fù)制，包括埃博拉病毒（EBOV）、呼吸道合胞病毒（RSV）、胡寧病毒（JUNV）、沙拉熱病毒（LASV）和中東呼吸綜合征病毒（MERS）等。
恒河猴實驗結(jié)果顯示，在病毒暴露后三天開始治療（此時6只猴子中有2只已檢測到全身性病毒RNA），每日一次靜脈注射10mg/kg的瑞德西韋，連續(xù)12天后埃博拉病毒復(fù)制得到大幅抑制，猴子存活率100%，臨床癥狀顯著改善。
不過，瑞德西韋沒能過臨床試驗這一關(guān)。
2018年11月，為應(yīng)對埃博拉疫情，剛果（金）在世衛(wèi)組織倡議下啟動了臨床對照試驗，測試Remdesivir、MAb114、REGN-EB3和Zmapp等4款新藥的療效。
這場競賽只花了9個月時間就決出勝負。由于REGN-EB3 和 mAb-114的領(lǐng)先優(yōu)勢十分明顯，委員會在2019年8月決定提前結(jié)束試驗，將兩款藥物大范圍推廣。
兩款藥物皆為“抗體雞尾酒”，即不同抗體的混合產(chǎn)物。
mAb-114源于從1995年埃博拉疫情的幸存者中取得的混合抗體，美國國立過敏和傳染病研究員多年后進行了分離。REGN-EB3則由美國紐約州的Regeneron公司開發(fā)，是由免疫系統(tǒng)“擬人化”的小鼠接種埃博拉病毒后產(chǎn)生的抗體。
針對499名患者的總體試驗結(jié)果顯示，接受mAb-114和REGN-EB3治療的患者死亡率分別為34%和29%，而接受瑞德西韋和Zmapp治療的患者死亡率分別為53%和49%。
對于那些感染后很快接受治療、病毒水平較低的患者，新藥療效差別更為明顯。他們接受mAb-114和REGN-EB3治療后的死亡率分別低至11%和6%，而瑞德西韋和Zmapp則為33%和24%。。
瑞德西韋由此早早退出抗擊埃博拉的戰(zhàn)役。臨床試驗登記信息顯示，瑞德西韋這次試驗原本的預(yù)計結(jié)束時間為2023年，實際結(jié)束日期是2019年9月。
武漢抗疫：柳暗花明又一村？
不過，在此期間，吉利德并未停止研究瑞德西韋在其他領(lǐng)域的作用，包括冠狀病毒，為此次“復(fù)出”埋下了伏筆。
2018年，吉利德發(fā)表了瑞德西韋用于抗冠狀病毒感染的早期研究結(jié)果，顯示其可以在體外抑制SARS和MERS病毒。
新型冠狀病毒2019-nCov疫情爆發(fā)后，一些研究人員又想起了瑞德西韋。
美國北卡羅來納大學(xué)的Ralph Baric團隊新近發(fā)表了一項針對MERS的小鼠實驗，瑞德西韋也在被測試之列。據(jù)《科學(xué)》網(wǎng)站1月27日的報道，該研究團隊認為瑞德西韋針對MERS的有效性或許能在新興冠狀病毒上重現(xiàn)。“針對我們測試的所有冠狀病毒，瑞德西韋都有活動，如果它對新興冠狀病毒也有活性，我一點也不會奇怪。”范德堡大學(xué)的冠狀病毒專家Mark Denison說道。
國內(nèi)方面，1月24日，上海市公共衛(wèi)生臨床中心黨委書記盧洪洲發(fā)文提到了包括瑞德西韋在內(nèi)的若干潛在藥物，并認為從目前的研究數(shù)據(jù)看，瑞德西韋可能是最具潛力的抗新冠藥物。
1月25日，中國科學(xué)院上海藥物研究所和上海科技大學(xué)免疫化學(xué)研究所抗2019-nCoV病毒感染聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團隊篩選出了30種具備治療潛力的藥物，其中第六項就是瑞德西韋。
1月28日，中國科學(xué)院武漢病毒研究所與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所聯(lián)合宣布發(fā)現(xiàn)了三種已有藥物在細胞層面上對新型冠狀病毒有較好抑制作用，包括瑞德西韋。
不過，盡管頻繁上榜專家篩選的名單，但真正讓瑞德西韋“火”了的，還是1月31日一篇發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上、記錄美國首例新型冠狀病毒肺炎患者治療過程的論文。該患者在住院第7天接受了瑞德西韋靜脈輸注，次日即退燒、不再需要吸氧，癥狀只剩下干咳和流涕。
吉利德隨即發(fā)表聲明稱，瑞德西韋尚未在全球任何地方獲批上市，其安全性和有效性也未被證實。在主治醫(yī)生的要求下和當(dāng)?shù)乇O(jiān)管部門的支持下，權(quán)衡了使用試驗性新藥的利弊，吉利德為很小一部分新型冠狀病毒肺炎患者提供了瑞德西韋，在別無選擇的情況下用于危重治療，也就是臨床所說的“同情用藥”原則。
同時，吉利德宣布已與中國開展臨床試驗合作。最新消息是，藥物已于2月4日運抵國內(nèi)，直接進入三期臨床試驗。
原本為應(yīng)對埃博拉疫情而生產(chǎn)的瑞德西韋庫存，終于在新冠戰(zhàn)場上派上了大用場。
吉利德在2月5日發(fā)給的郵件說明中表示，正在利用這瑞德西韋部分庫存滿足“同情用藥”的需求，以及目前計劃在中國進行的兩項臨床試驗的需求。
吉利德也表示，雖然尚未確定該藥物是否可以安全有效地治療新型冠狀病毒感染，但考慮到當(dāng)前情況的緊迫性，正在采取多種措施加快生產(chǎn)進度，增加供應(yīng)。
在藥品研發(fā)史上，本為了此疾開發(fā)、最終用于彼此的案例并不鮮見。折戟西非的瑞德西韋，此次在武漢是“回光返照”還是“浴火重生”，還需等待科學(xué)的檢驗。
著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家、美國普林斯頓大學(xué)教授顏寧2月5日就在微博上轉(zhuǎn)述了一則“反調(diào)”：“從幾個幸存或不幸去世的案例，似乎都有一個特別關(guān)鍵的‘惡化’……美國治愈的案例也是在突然惡化的情況下給了藥。到底是藥效還是到了轉(zhuǎn)折點，就目前唯一一例，無統(tǒng)計意義，說Remdesivir對新冠有效確實為時尚早。”
